Die Entwicklung der Spandauer Vorstadt ist bis heute an ihren Bauten ablesbar. Angehörige des Hofes, Kaufleute, Handwerker und Arbeiter lebten und arbeiteten hier in enger Nachbarschaft. Die evangelische und katholische Kirche, vor allem aber die jüdische Gemeinde, formten mit ihren Bauten und Institutionen das Gesicht und die Infrastruktur des Viertels.

Im späten 17. Jahrhundert lag das heutige Gebiet der Spandauer Vorstadt als Ackerland vor den Berliner Befestigungsanlagen. An der Spree verfügte der Hof über einen Garten, die Kurfürstin selbst über ein landwirtschaflich genutztes Vorwerk.

Zwei kurfürstliche Anordnungen des Jahres 1672 führten zu einer Umstrukturierung des Areals. Friedrich Wilhelm, der Große Kurfürst, gestattete den nach hundertjähriger Vertreibung wieder ins Land geholten Juden, vor dem Spandauer Tor einen Friedhof anzulegen. Fast gleichzeitig ließ er aus Brandschutzgründen die Heu- und Strohscheunen vor die Mauern der Stadt verlegen.

Am Alten Spandauer Heerweg, der heutigen Oranienburger Straße, ließ der Nachfolger des Großen Kurfürsten, der spätere König Friedrich I., 1699 Straßen anlegen. Seine Frau Sophie Charlotte ordnete um 1700 die Parzellierung ihres Vorwerks an und vergab Grundstücke an Hofbedienstete. Die Vorstadt, deren Gebiet sich von der Prenzlauer Allee im Osten bis zum Unterbaum im Westen, im Norden von der heutigen Linienstraße bis zur Spree im Süden erstreckte, begann sich zu formieren.

1703 schenkte Friedrich I. seinem Günstling und allmächtigen Minister Johann Kasimir Graf von Wartenberg für den Bau eines Lusthauses ein Grundstück an der Spree. Nach Wartenbergs Sturz gelangte es 1710 in den Besitz der Kronprinzessin Sophie Dorothea, die es als Schloß Monbijou mehrmals erweitern ließ. Bis zu ihrem Tod im Jahre 1757 entfaltete sie hier im Sommer ein königliches Hofleben. Kaum war das Lusthaus fertiggestellt als 1705 nur wenige hundert Meter weiter nördlich - am heutigen Koppenplatz - ein Armenfriedhof angelegt wurde. Drei Jahre später öffnete dort ein Armenhaus seine Pforten. Jedoch mußte die auf dem Gelände der heutigen Krausnickstraße bestehende Scharfrichterei aus dem Blickfeld des Lusthauses weichen. An der Stelle des jetzigen Postfuhramtes wurde ab 1705 ein Posthof eingerichtet. Weiter westlich, an der Panke, ließ der König 1710 ein dann doch nicht benötigtes Pesthaus bauen, aus dem 1727 Berlins berühmtestes Krankenhaus, die Charité, hervorging. Die dritte Frau des ersten preussischen Königs, Sophie Luise, stiftete 1712 die nach ihr benannte Kirche. Um den Bau der Kirche zu ermöglichen, hatte die jüdische Gemeinde als Zeichen guter Nachbarschaft einen Teil ihres Friedhofs abgegeben. Als der Kirchturm 1735 vollendet war, begann die Niederlegung der veralteten Befestigungsanlagen, deren Wälle die Stadtentwicklung blockiert hatten. Friedrich II. beauftragte 1750 seinen Stadtkommandanten Hans Christoph Graf von Haake mit der Bebauung der gewonnenen Freiflächen. Der nach dem Grafen benannte Markt entstand. Bereits 1745 hatte sich in seiner Nähe eine Textilmanufaktur etabliert, weitere folgten, so 1764 eine Manchesterfabrik am Schloßpark Monbijou, wodurch sich die Spandauer Vorstadt zum Standort der Textilproduktion entwickelte. In der Nähe des Markts, am Anfang der Oranienburger Straße, konnte die jüdische Gemeinde 1756 ein größeres Krankenhaus realisieren. Mit dem ab 1764 an der Friedrichstraße einsetzenden Bau von Kasernen begann auch Militär das Viertel zu prägen.

Im 19. Jahrhundert führte die Industrialisierung zur baulichen Verdichtung der Spandauer Vorstadt. Mittels Hofbebauung wurde Platz für Kleingewerbeindustrie geschaffen. Aus dieser Zeit ist ein Großteil der historischen Bausubstanz der heute als Flächendenkmal geschützten Vorstadt erhalten. Zunächst drängte um 1830 die Gründung der Friedrich-Wilhelm-Stadt im Westen die Spandauer Vorstadt hinter die Linie der Friedrichstraße zurück. Industrie siedelte sich an ihrem Nordrand an. Die Machinenbauanstalten von Egells und Borsig ließen sich 1825 bzw. 1837 zwischen Chauseestraße und Torstraße nieder. Neben dem als "Feuerland" bezeichneten Gebiet lag das Voigtland, das mit dem Scheunenviertel als Armenhaus Berlins galt. Gleichzeitig entstanden wichtige Sozialeinrichtungen. 1844 grenzte die Jüdische Gemeinde ihren seit 1827 geschlossenen Friedhof zur Großen Hamburger Straße durch den Bau eines Altenheims ab. Auf der anderen Straßenseite, fast vis à vis der evangelischen Sophienkirche, entstand 1851 Berlins erstes katholisches Krankenhaus. In der benachbarten Auguststraße wurde mit dem Bau einer Wasch- und Badeanstalt eine für die Bevölkerung wichtige hygienische Einrichtung geschaffen. Für dieselbe Straße entwarf Eduard Knoblauch 1858 den Neubau des Jüdischen Krankenhauses und für das angrenzende, bis zur Oranienburger Straße reichende Grundstück den Bau der Neuen Synagoge. Ihr gegenüber stand seit ca. 1790 das Gebäude der Freimaurerloge. Von diesem nur wenige Schritte entfernt, am Rande des Schloßparks Monbijou, wurde von 1859 bis 1874 nach Plänen des Schinkelschülers August Stüler das Domkandidatenstift errichtet. In der nahegelegenen Ziegelstraße baute die Universität um 1880 die Chirugische Klinik und die Frauenklinik. An der Ornienburger Straße entstand anstelle des Posthofes das monumentale Postfuhramt und ihm schräg gegenüber das Paketpostamt.

Kulturelle Einrichtungen waren in Form von Theatern und Ballhäusern präsent. Um 1760 eröffnete am Monbijouplatz ein Pantomimentheater, hundert Jahre später in der Münzstraße das Viktoriatheater und 1915 am heutigen Rosa-Luxemburg-Platz die von Arbeitern finanzierte Volksbühne, mit deren Bau die Sanierung des Scheunenviertels einsetzte. Die in Hinterhäusern untergebrachten Ballsäle standen für diverse Feiern oder Vereinssitzungen zur Verfügung. Bedeutung erlangten die Sophiensäle des Berliner Handwerkervereins in der Sophienstraße. In dem 1905 fertiggestellten neuen Domizil agitierte im Oktober 1918 Karl Liebknecht für die Revolution. Ein Hohenzollernmuseum bestand da bereits seit vierzig Jahren - im Schloß Monbijou!

Die wirtschaftliche Entwicklung der Spandauer Vorstadt wurde durch den Aufschwung der Konfektion beeinflußt, die im Viertel ihre Produktionsstätten besaß. Der Warenhauskonzern Wertheim startete in Berlin zunächst von der Rosenthaler Straße aus. Legendär ist auch heute noch sein Luxuskaufhaus am Leipziger Platz. 1903 erfolgte in der Rosenthaler Straße ein Neubau, dessen Warenangebot auf die Kaufkraft der im Viertel lebenden Bevölkerung zugeschnitten war. Unmittelbar nach Fertigstellung der Hackeschen Höfe erfolgte um 1908 der Bau des Passage-Kaufhauses an der Ecke Friedrichstraße/Oranienburger Straße. Die in den achtziger Jahren erfolgte Sprengung ließ von dem Gebäude nur den heute als Kulturruine Tacheles bekannten Trakt übrig.